17-11-2017 20-11-2018

Установяване на дефицит на чернодробния ензим DPD – диагностика и приложение в клиничната практика

Най-често дефицитът на DPD се причинява от изменения (мутации) в гена, кодиращ ензима, а именно DPYD генът

09:40 | 6 декември 2021 | Редактор : Надежда Христова 0 5588 Снимка: БАПЕМЕД

Дихидропиримидин дехидрогеназата (DPD) е чернодробен ензим, участващ в метаболизирането на две от основните градивни единици на ДНК и РНК а именно - тимин (Т) и урацил (U), съответно. Освен като "нормален" компонент в човешкия организъм, урацилът е важна съставна част на редица широко прилагани противоракови лекарства, наречени общо флуоропиримидини (5-флуороурацил, капецитабин и тегафур).

Дефицитът на DPD е състояние, при което в организма има намалено ниво на ензима или пък той изцяло липсва (пълен DPD дефицит). В такива случаи, при лечение с някои от противораковите медикаменти - флуоропиримидини, тялото не успява нормално да преработи съединенията и при пациенти с DPD дефицит се наблюдават тежки нежелани странични реакции, водещи често до преустановяване на лечението поради висока токсичност.

Именно поради тази причина, преди започване на лечение с флуоропиримидини се препоръчва генотипно (търсене на мутации с клинично значение в DPYD гена) или фенотипно (определяне на нивата на урацил и дихидроурацил) изследване.

На база на това изследване се определя и индивидуалната особеност на конкретния пациент, за да се оптимизира дозирането на съответната терапия, ако бъде установен (частичен) DPD дефицит.

Какво предизвиква DPD дефицитът?

Най-често дефицитът на DPD се причинява от изменения (мутации) в гена, кодиращ ензима, а именно DPYD генът. Той съдържа информация и предоставя инструкции за получаване на DPD ензима, който участва в обработката на важни компоненти в човешкото тяло. Някои от мутациите в DPYD гена водят до намалено количество работещ DPD ензим и са причина за неефективното метаболизиране както на "нормалните" урацил и тимин в клетките, така и на урацила, постъпил в организма, вследствие на лечение с флуоропиримидини.

Дефицитът на DPD се унаследява по автозомно-рецесивен начин и може да има различна тежест. Липсата на ензим в случаите на пълен DPD дефицит или изключително ниските му нива и активност при хора с тежък дефицит са много редки и обикновено при тези хора симптомите се проявяват на ранен етап от развитието (още при бебета). При тях се наблюдават припадъци, малък размер на главата (микроцефалия), проблеми и забавяне в развитието. Бебетата с тежка форма на DPD дефицит могат да бъдат диагностицирани въз основа на симптомите и като бъдат направени допълнителни лабораторни изследвания.

При повечето хора се наблюдава частичен дефицит на DPD ензима (ниски или много ниски нива), като обикновено при тях не се проявяват характерни симптоми и признаци. Това означава, че тези хора не са наясно, че имат подобен проблем, докато не бъдат лекувани с флуоропиримидини.

Всички пациенти с DPD дефицит са изложени на риск от тежки токсични реакции при лечение с флуоропиримидини (5-флуороурацил, капецитабин и тегафур). В кавказката раса в между 3 и 5% от индивидите се установява частичен DPD дефицит, а пълната липса на ензима е изключително рядка - в 0,01 - 0,5%.

Именно поради високия риск от животозастрашаващи нежелани реакции при пациенти с пълен DPD дефицит и от тежка и потенциално животозастрашаваща токсичност при пациенти с частичен DPD дефицит, Европейката агенция по лекарствата (ЕМА) препоръчва изследване за липса или ниски нива на DPD преди терапия с флуоропиримидини. Изследването може да бъде направено по различни начини.

При кърмачета с ранни неврологични симптоми като гърчове или микроцефалия или при хората с подозрение за мутации в DPYD гена, специфични лабораторни изследвания могат да открият повишени нива на урацил и/или тимин в плазмата или урината.

За извършване на препоръчителното изследване е допустим както анализ за наличието на мутации в DPYD гена, кодиращ DPD ензима (генотипно изследване), така и тест за установяване нивата на урацил/ дихидроурацил в кръвта (фенотипно изследване).

Фенотипното изследване се основава на факта, че при пациенти с DPD дефицит се установяват високи плазмени нива на урацил.

При генотипното изследване пък обикновено се търси и установява наличието на четири основни генетични варианта на DPYD гена - c.1905+1G>A (DPYD*2A), c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3, за които е установено, че са свързани с повишена токсичност.

Една от мутациите на DPYD гена е изучена в детайли - алелният вариант DPYD*2A (rs3918290), като е установено, че това е най-честото генетично изменение, свързано с дефицит на DPD. Наличието на този мутирал алел води до производство на нефункционален ензим, считащо се за основна причина за токсичността при прилагане на терапия с флуоропиримидини на пациенти, при които е установено изменението.

Специфичните изследвания - гено- или фенотипни, подпомагат значително разбирането за заболяванията и водят до подобряване на диагностиката и оптимизиране на лечението на редица състояния и заболявания. Нещо повече, прилагането на тези изследвания може да предотврати тежки странични реакции при редица пациенти.

За БАПЕМЕД

Създадена през 2014 г. като организация с нестопанска цел, БАПЕМЕД е асоциация, обединяваща учени, пациенти, медицински и здравни специалисти, здравни и образователни институции, обслужващи звена и търговски структури в здравеопазването. Тя е фокусирана върху насърчаването на по-доброто разбиране и възприемане на концепциите, услугите и продуктите на персонализирана медицина в полза на пациентите и здравната система. Визията на БАПЕМЕД е да постави пациента в центъра на здравеопазването, осигурявайки достъп до иновации за по-добри живот и здраве, съобразно индивидуалните характеристики. Фокусът на БАПЕМЕД е върху разработването на интелигентни продукти, решения и услуги за подобряване на здравния сектор и човешкото здраве. За асоциацията е от изключителна важност и приоритет да използва всички възможности и инструменти в подкрепа на образованието, популяризирането и внедряването на персонализираната медицина, не само в медицинската практика, но и за прогнозиране, превенция и ранна диагностика.

Източници:

*Материалът е предоставен от НМ "Дженомикс"

ИЗБРАНО